病因复杂，一般认为与感染，尤其是链球菌感染和药物反应有关，Favone和Sosman分析155例EN，在症状发生前80%以上有上呼吸道感染，其中50%是p溶血性链球菌引起的咽炎，结核病亦是重要的诱发因素，特别是儿童，此外，病毒，真菌等感染，溴化物，碘化物，磺胺等药物亦可诱发本病，近来有报道口服避孕药发病者。
链球菌感染 (35%)：
某些患者可发生在上呼吸道感染，咽峡炎和急性扁桃体炎之后，国内2组报道，伴有风湿样关节痛者占68.2%，扁桃体炎者25.6%，而其他报告的发生率则很低，这说明本病与链球菌感染有关，但又不是唯一的致病因素。
结核菌感染(25%)：
自1872年Uffelmana提出本病与结核菌感染有关之后，逐渐受到人们的注意，越来越多的证据说明本病与结核感染有密切关系，国内统计同时合并结核菌感染，或有陈旧性结核病灶，或结素试验阳性者，占60%以上，认为本病是机体对结核菌或其毒素的过敏现象。
其他原因 (10%)：
某些药物尤其是溴剂和磺胺药，是本病最常见的致病原因，其他如球孢子菌病，组织胞浆菌病，猫抓热，发癣菌病，溃疡性结肠炎，结节病，白塞病，麻风病和性病淋巴肉芽肿，均可伴有结节性红斑，此外，病毒感染与本病有关，其他少见的原因如急性外阴溃疡，急性，慢性白血病，也可伴发本病。
