昼夜节律(circadian rhythm)是指生命活动以24小时左右为周期的变动。又称近日节律。
发光菌的发光,植物的光合作用,动物的摄食,躯体活动,睡眠和觉醒等行为均显示昼夜节律。人体生理功能,学习与记忆能力、情绪、工作效率等也有明显的昼夜节律波动。昼夜节律与人类的活动关系密切。
类风湿关节炎也有昼夜节律?
是的,你没有听错!类风湿关节炎(RA)的症状在每天的24小时中也发生着变化。晨僵是诊断类风湿性关节炎最具有特征的表现之一,在大多数活动性类风湿关节炎患者中都会出现。不仅仅是晨僵,类风湿关节炎的其他症状包括关节痛及功能障碍通常都是在每天早晨最重。
发生机制是什么?
研究表明,类风湿关节炎症状的昼夜节律与神经内分泌及免疫炎症的昼夜改变有关。
1.神经内分泌激素:神经内分泌(垂体、性腺及肾上腺激素)的昼夜节律受位于下丘脑的中枢神经系统视交叉上核(SCN)调控。生理情况下,褪黑素及皮质醇可以昼夜节律性的增强及减弱免疫炎症反应。
促炎激素褪黑素及催乳素分别在夜间21时和21时30分开始分泌,而早晨7时30分褪黑素停止分泌。而抗炎激素皮质醇在凌晨3时浓度最低,机体在这个时候开始合成皮质醇,至7--10时浓度达最高。因此,在凌晨5--6时患者的临床症状最重,而12-15时症状最轻。
在低疾病活动度的RA患者中,皮质醇的节律较正常人群未见明显差异,而在高疾病活动度患者中,皮质醇的峰值是降低的。
2.促炎细胞因子:IL-1β、IL-6、TNF-α等促炎因子的昼夜节律改变也是导致类风湿关节炎患者症状昼夜节律的重要因素。在正常人群中,促炎因子IL-6、TNF-α的分泌高峰出现在睡眠的最后阶段即早上3--6时。在轻到中度RA患者中,上述炎症因子的分泌高峰出现的时间延迟,且峰值升高。同时,TNF-α及IL-6水平的昼夜变化与RA患者关节痛、晨僵及功能障碍一天中的改变具有明显的相关性。
对治疗有什么指导意义?
基于以上研究,目前推荐小剂量的外源性糖皮质激素作为替代治疗补充RA患者内源性皮质醇的不足。 EULAR关于RA的治疗指南中提出,在疾病早期使用传统DMARDs治疗RA时联合小剂量糖皮质激素可以作为桥梁,同样这种方案也是ACR指南所推荐的。
1.糖皮质激素的时辰治疗:长时间的外源性糖皮质激素治疗会干扰肾上腺轴进而影响节律性皮质醇的产生,因此正确的时辰治疗可能有效的改善神经内分泌及免疫炎症节律的失衡。所以,早在1964年,研究者就提出:与早晨相比,夜间使用激素可显著减轻RA患者的晨起症状。随后又有多项研究表明夜间小剂量糖皮质激素更能够缩短患者的晨僵时间、改善关节疼痛、疾病活动度以及降低血清IL-6水平。
但是由于患者夜间服用药物相对困难,近来,有研究者提出了更合理的方案,即使用泼尼松缓释剂,若睡前10时给药,可使药物在夜间2-3时释放,达到控制炎症的效果。以上研究表明,时辰给药可以更好的平衡肾上腺轴与IL-6,同时减少了对生理性皮质醇节律的影响而达到改善患者晨起症状的作用。
2.其他药物的时辰治疗:大多数发挥促炎作用的细胞在夜间的活性是增高的,因此,其他治疗RA的药物,如非甾体类抗炎药及DMARDs药物的治疗也应该遵循跟糖皮质激素一样的原则,更好的适应上述昼夜规律。