硬皮病的具体病因不明，总结近年来的研究结果涉及以下几个方面：
一、个体素质
据调查部分患者有明显家族史，患者亲属中ANA以及染色体的异常发生率增高;也有报道在硬皮病的亲属中出现有同样病或另一种结缔组织病(如系统性红斑狼疮、雷诺现象等)。硬皮病亲属的血清出现ANA阳性率约为25%，而对照人群仅为5%～8%，但也有在SSc的孪生姊妹并不同得此病的报道。另外，本病在育龄妇女中发病率高，可能与内分泌有关。
二、免疫异常
本病可与多种结缔组织病伴发，尤其系统性硬皮病患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症。B细胞活性的提高与辅助性T淋巴细胞功能的增强有关，系统性硬皮病患者的混合淋巴细胞培养物中有T细胞功能破坏，免疫抑制剂治疗有一定效果等，故认为本病可能为一种自身免疫病。
而且，患者体内可以测出多种自身抗体，包括抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗核仁抗体、抗PM/SSc抗体、抗nRNP抗体、抗JO-1抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗KU抗体等。其他还有抗I型胶原、IV型胶原、抗板层(laminin)抗体等。
三、血管病变
多数硬皮病患者常常在皮损出现前先有Raynaud现象，指端毛细血管数量减少，甲皱毛细管清晰度差，扩张弯曲，数目减少但明显扩张，血流缓慢，血流量减少。血管内皮细胞增生，管腔狭窄，管壁有玻璃样变及类纤维蛋白样变性。而且，很多患者的Raynaud现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管;组织病理显示皮损及内脏多可有小血管(动脉)挛缩及内膜增生。
如果从血管收缩素、5-羟色胺和寒冷对周围血管的影响以及硬皮病的某些早期损害的组织学变化来分析，认为硬皮病是一种原发性的血管病。但由于并非所有患者中都能见到血管病变，故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。
四、感染因素
不少患者发病前常有上呼吸道感染、咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。
五、其他
环境因素影响较大，目前已明确某些化学物品可以引起硬皮病样皮肤改变，如氯乙烯、硅粉、涂料、染料、防腐剂、干洗剂、环氧树脂等，因此在某些职业性接触者如煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中硬皮病的本病的发病率较高。另外是某些药品如青霉胺及其衍生物巯甲丙脯酸、博来霉素、注射用维生素K等，可以引起局部硬皮病样皮损。
山西晋康类风湿医院郭来旺主任医师发现的一味新药材---旺龙蚂蚁丸的君药棕褐沙林蚁，它盛产于山西省吕梁山脉和太行山中的虫类宝药，常年生存于阴暗潮湿的灌木树丛中，数九寒天都能在户外生存。经研究，其体内具有特殊的能量化合物和蛋白质、微量元素，含有大量草体蚁醛，能加速组织再生能力和细胞活力，促进微循环，加快血流，改善局部血液循环，使类风湿因子转阴和组织修复。同时具有促进免疫球蛋白的形成和淋巴细胞的转化作用，它既是广谱的免疫增强剂，又是安全的免疫抑制剂，能使免疫功能调节到平衡。除有现代的免疫调节作用外，还有中医的补肾健脾、祛风除湿和虫类药本能的搜剔通脉、通络功能。
