1个体素质
据调查部分患者有明显家族史，患者亲属中ANA以及染色体的异常发生率增高;也有报道在硬皮病的亲属中出现有同样病或另一种结缔组织病(如系统性红斑狼疮、雷诺现象等)。硬皮病亲属的血清出现ANA阳性率约为25%，而对照人群仅为5%～8%，但也有在SSc的孪生姊妹并不同得此病的报道。
另外，本病在育龄妇女中发病率高，可能与内分泌有关。
2血管病变
多数硬皮病患者常常在皮损出现前先有Raynaud现象，指端毛细血管数量减少，甲皱毛细管清晰度差，扩张弯曲，数目减少但明显扩张，血流缓慢，血流量减少。血管内皮细胞增生，管腔狭窄，管壁有玻璃样变及类纤维蛋白样变性。
而且，很多患者的Raynaud现象，不仅限于肢端，也发生于内脏血管;组织病理显示皮损及内脏多可有小血管(动脉)挛缩及内膜增生。
如果从血管收缩素、5-羟色胺和寒冷对周围血管的影响以及硬皮病的某些早期损害的组织学变化来分析，认为硬皮病是一种原发性的血管病。但由于并非所有患者中都能见到血管病变，故也有认为血管病变并非是本病唯一发病因素。
3免疫异常
本病可与多种结缔组织病伴发，尤其系统性硬皮病患者体内B细胞数增多，体液免疫明显增强，循环免疫复合物测定阳性率高达50%以上，多数患者有高丙球蛋白血症。
B细胞活性的提高与辅助性T淋巴细胞功能的增强有关，系统性硬皮病患者的混合淋巴细胞培养物中有T细胞功能破坏，免疫抑制剂治疗有一定效果等，故认为本病可能为一种自身免疫病。
而且，患者体内可以测出多种自身抗体，包括抗Scl-70抗体、抗着丝点抗体、抗核仁抗体、抗PM/SSc抗体、抗nRNP抗体、抗JO-1抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体、抗KU抗体等。其他还有抗I型胶原、IV型胶原、抗板层(laminin)抗体等。
4感染因素
不少患者发病前常有上呼吸道感染、咽峡炎、扁桃体炎、肺炎、猩红热、麻疹、鼻窦炎等。在患者的横纹肌和肾脏中曾发现副粘病毒样包涵体。近来有报道局限性硬皮病与Borrelia burgdorfesi螺旋体感染之间有关，但尚难肯定。
5其他
环境因素影响较大，目前已明确某些化学物品可以引起硬皮病样皮肤改变，如氯乙烯、硅粉、涂料、染料、防腐剂、干洗剂、环氧树脂等，因此在某些职业性接触者如煤矿、金矿和与硅石尘埃相接触的人群中硬皮病的本病的发病率较高。
另外是某些药品如青霉胺及其衍生物巯甲丙脯酸、博来霉素、注射用维生素K等，可以引起局部硬皮病样皮损。
硬皮病病因复杂，目前多数认为本病可能是在一定遗传背景基础上再加持久的慢性感染而导致的一种自身免疫性疾病。
在国内具有较大影响的山西晋康风湿病医院，瞄准风湿免疫方面的多种世界性疑难病症，承担了多项国家和省级科研课题，发挥祖国医学和现代医学两个优势，运用中西医结合诊治风湿免疫性疾病，均收到了可喜效果。
